【默克新案例】房顫治療藥物關鍵中間體的連續(xù)放大合成

一、背景介紹

BMS-919373 zui近被定義為心房顫動的候選治療藥物之一。其傳統(tǒng)的合成路徑以 3，5-二溴吡啶（3）為原料，首先通過金屬鹵素交換形成雜芳基配體（4），然后加入由磺酰氯生成的磺酰氯 5，再在 5 的粗混合物中引入叔丁基胺，得到 2。

該工藝在實驗室規(guī)模上表現(xiàn)良好，但在 kg 級規(guī)模上鎂與溴交換不*，增加試 劑用量也不能解決這一問題。

由于粗品中雜質含量高，混合物中 2 的中間收率較低造成無法結晶。放大出現(xiàn)的 問題的原因并不清楚，因為所有實驗室規(guī)模的小試中，鎂與溴交換階段都實現(xiàn)了 *轉化。用 react-IR 進行的穩(wěn)定性研究表明，格氏中間體 4 隨時間衰減，原因 可能是水分的影響。

BMS-919373 眾多的合成路徑中均包含關鍵中間體 5-溴-N-(叔丁基)吡啶-3-磺胺（以下稱“中間體 2”），目前該藥物已經(jīng)走到臨床研究階段，對于中間體 2 的需求量日益增大，因此很有必要建立一條穩(wěn)定的、可放大生產(chǎn)的中間體 2 合成路線。

二、路線選擇

默克公司 Antonio Ramirez 的過程研發(fā)小組開發(fā)了一條中間體 2 的連續(xù)合成路線：一種多步連續(xù)流動工藝，包括 1) 鎂鹵素交換，2) 硫酰氯磺酰化反應，3) 叔丁胺磺酰化反應。

因此，作者希望通過連續(xù)合成處理，以解決 Grignard 4 收率低的問題。并盡量減少實驗室到工廠范圍內(nèi)傳熱和傳質環(huán)境的變化，提高工藝的穩(wěn)定性，減少放大效應。

運用連續(xù)合成路線可以帶來的好處：

l 實現(xiàn)實時監(jiān)控反應結果，從而降低不符合質量要求的風險。

l 連續(xù)過程將嚴格控制反應時間，在確保*轉化的同時zui大限度地減少中間產(chǎn)物等不穩(wěn)

定中間體的分解。

l 連續(xù)過程換熱效果更好。因為改進了表面積與體積比，降低了這些高度放熱轉換的固有

風險。特別是磺酰化步驟顯示出 51℃的絕熱溫升，這可能導致熱分解。

l 流動反應器還有一個額外的好處，就是反應可以在一定的壓力下進行。這樣可以減少由

于 THF 和 DCM 溶劑的揮發(fā)性而導致釜式體系過度增壓的可能性，在連續(xù)過程中快速混

合和快速換熱，可以提高反應溫度避免低溫（-20℃），節(jié)省了基礎設施和能源成本。

l 格氏試劑和硫酰氯的危險性和反應性都可以通過使用全封閉的流動系統(tǒng)來控制，減少危

害性。

三、小試結果

作者首先對鎂溴交換反應進行了初步實驗。在溶劑、溫度、反應配比及反

應停留時間作了考察，結果如下。以 THF 為溶劑，0°C 時，HPLC 收率可達 92.5%。

為了純化產(chǎn)品，作者對反應混合物的雜質進行了分析。

為了得到高品質產(chǎn)品，作者對產(chǎn)品 2 及主要雜質 12 在不同溶劑中的溶解度進行

了研究，尋找合適的重結晶溶劑。

通過對各步驟的研究和條件優(yōu)化后，研發(fā)小組決定將此連續(xù)合成路線放大到規(guī)模化的生產(chǎn)。

研發(fā)小組使用此套連續(xù)生產(chǎn)裝置共得到了 76kg 目標產(chǎn)物中間體 2，HPLC 純度高達 98%，雜質含量控制在 1.2%（質量要求<2.0%）。

四、實驗總結

傳統(tǒng)的釜式生產(chǎn)中，采用上述合成路線（鎂-鹵交換/磺酰化/酰胺化）來合成 1kg 以

上的目標產(chǎn)物，會有穩(wěn)定性方面的疑慮。而采用連續(xù)生產(chǎn)，通過穩(wěn)定的過程控制可以

消除穩(wěn)定性方面的疑慮。而且，連續(xù)生產(chǎn)具有有競爭性的收率，大大減少生產(chǎn)周期，

而且安全控制和環(huán)境友好都有很大地提升。

參考文獻：Org. Process Res. Dev., DOI: 10.1021 / acs.oprd.9b00254 • Publication Date